NMPA | 关于发布牙科玻璃离子水门汀等4项注册技术审查指导原则的通告（2021年第30号）

 

 

 

 

国家药监局关于发布牙科玻璃离子水门汀等4项注册技术审查指导原则的通告（2021年第30号） 

 

发布时间：2021-05-08

 

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《牙科玻璃离子水门汀注册技术审查指导原则》《柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则》《一次性使用注射笔配套用针注册技术审查指导原则》《一次性使用无菌闭合夹注册技术审查指导原则》，现予发布。

特此通告。

附件：1.牙科玻璃离子水门汀注册技术审查指导原则

   2.柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则

   3.一次性使用注射笔配套用针注册技术审查指导原则

   4.一次性使用无菌闭合夹注册技术审查指导原则

  国家药监局

  2021年4月26日

 

 

国家药品监督管理局2021年第30号通告附件1.doc

国家药品监督管理局2021年第30号通告附件2.doc

国家药品监督管理局2021年第30号通告附件3.doc

国家药品监督管理局2021年第30号通告附件4.doc

 

01附件

 

●

牙科玻璃离子水门汀注册技术审查

指导原则

● 

本指导原则旨在指导注册申请人对牙科玻璃离子水门汀注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对牙科玻璃离子水门汀的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于牙科玻璃离子水门汀产品。牙科玻璃离子水门汀又称聚链烯酸盐玻璃水门汀、玻璃离子体水门汀、玻璃离子水门汀，一般为粉液状或糊状，是经氟铝硅酸盐玻璃粉与聚链烯酸水溶液反应，或经氟铝硅酸盐玻璃粉/聚链烯酸粉混合物与水或酒石酸水溶液反应而固化的水门汀。按照YY 0271.1-2016《牙科学 水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》，根据其化学成分分类属于c：聚链烯酸盐玻璃水门汀（玻璃离子水门汀）。固化反应形成含有离子键聚合体的材料，可作为性置入人体材料，用于修复体的粘固、窝沟封闭、窝洞衬层和垫底以及窝洞充填，还可用于修复体桩核制作等。另外，还可作为临时性置入人体材料，用于正畸产品的粘接、短期粘接或临时充填。

根据《医疗器械分类目录》（2017年第104号），产品分类编码为17-05-01，作为性置入人体材料，牙科玻璃离子水门汀的管理类别为三类；作为临时性置入人体材料，用于短期粘接或临时充填的管理类别为二类。树脂改性玻璃离子水门汀不适用于本指导原则，正畸粘接用玻璃离子水门汀以及临时性置入人体的玻璃离子水门汀产品注册技术审查时可以参考本指导原则适用内容。

本指导原则适用的玻璃离子水门汀产品通常分类如下：

（一）按照用途分类如下：

1. 粘接固位用：指用于冠、桥、嵌体等固定修复体的粘固。

2. 充填修复用：一般用于恒牙非受力部位的充填修复，也可用于恒牙咬合面较小缺损的充填修复，以及乳牙的充填修复。

3. 衬层垫底：用于洞衬及垫基底。

（二）按照剂型分类：

1.粉液手调型：指由粉、液两部分组成。粉剂主要由可与酸反应的氟铝硅酸盐玻璃粉末（或和聚羧酸粉）组成。液体成分基本为聚链烯酸水溶液或丙烯酸与衣康酸或马来酸的共聚物水溶液。

2.粉液胶囊型：指粉、液两部分同时包装在胶囊中，通过胶囊间隔将粉和液隔离。使用时，通过激活器打穿胶囊间隔使粉和液混合，经机器混配，粉和液发生固化反应。粉剂主要由可与酸反应的氟铝硅酸盐玻璃粉末（或和聚羧酸粉）组成。液体成分基本为聚链烯酸水溶液或丙烯酸与衣康酸或马来酸的共聚物水溶液。

3.单粉水调型：又称为水固化型玻璃离子水门汀，为单一粉剂型玻璃离子水门汀，是将经干燥的聚链烯酸，以粉末的形式加入到玻璃粉中，使用时用水或稀的酒石酸水溶液调和，避免了聚链烯酸液体的凝胶化，克服了高分子量液体黏稠、不易与粉剂均匀调和的缺点，从而改善了固化后水门汀的机械性能。

二、注册单元划分原则

按照《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）第七十四条要求，医疗器械产品的注册或者备案单元原则上以技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。

牙科玻璃离子水门汀产品注册单元划分建议遵循以下原则：

（一）主要化学成分不同的产品应划分为不同的注册单元。

（二）关键性能指标、产品预期临床使用方式（如粘固、充填修复）与临床适用范围不同的产品应划分为不同的注册单元。

（三）作用反应机理不同的产品应划分为不同的注册单元。

如同一产品有多种临床用途可作为同一注册单元。必须联合使用才能发挥预期用途的产品可作为同一注册单元。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

（1）申报产品管理类别：Ш类。

（2）产品名称：依据《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）确定，如：“玻璃离子水门汀”、“聚链烯酸盐玻璃水门汀”等。

2.产品描述

玻璃离子水门汀产品描述应全面、详细，具体要求如下：

（1）工作原理

应描述产品的基本工作原理。如玻璃离子水门汀发生固化反应的反应阶段及主要参加反应的物质及化学反应结构式。

（2）产品结构组成

应描述产品各组成成分及含量。以粉液酸碱水门汀为例：应描述产品中粉的组成及含量，包括：活性填料、非活性填料、抗结块剂、色素等；液体的主要成分及含量，包括：反应媒介、活性组分、反应调节剂、稳定剂及添加剂等。列明各组分的化学名称、结构式、CAS编号和分子量、各组分的作用。

3.型号规格

在同一注册单元内，建议具有包装形式、使用方法及色号等不同的产品划分为不同型号；具有相同包装形式、不同包装规格的产品划分为不同规格。对于申报产品存在多种型号的情形，以结构示意图和文字说明相结合的形式描述不同型号产品的包装结构特征，及使用方法。

4.产品包装说明

以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。提供包装材料的信息，评价包装材料对材料储存过程的影响。标明产品包装装量。

5.适用范围和禁忌症

玻璃离子水门汀在口腔临床治疗中可用于充填修复、粘固、垫底衬层等。申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

适用范围的表述应客观、清晰，使用有明确定义或由行业内公认的术语或名词，应明确产品具体应用（粘固、垫底或衬层、修复），充填修复类产品应明确出适用于充填修复的洞型。明确置入时间（性、短期或临时性）。

禁忌症应包括该产品不适用的疾病、情况及特定的人群，如玻璃离子水门类过敏者禁用等。

6.与同类产品或前代产品的比较信息

应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料结构组成、性能指标、适用范围、应用技术等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。

（二）研究资料

至少应包含如下内容：

1.原材料控制

明确产品的起始物质，列明产品生产过程中由起始物质至终产品加工过程中所需全部材料（以粉液酸碱水门汀为例，包括：活性填料、非活性填料、抗结块剂、色素、反应媒介、活性组分、反应调节剂及稳定剂等全部辅料）的化学名称、CAS号（如有）、化学结构式/分子式、分子量及其分布、纯度（如适用）、使用量或组成比例、符合的标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告，建议以列表的形式提供。并说明原材料的选择依据及来源。另外，应确认各原材料中所含砷、铅等有害物质不得超过国家标准或行业标准。

2.产品性能研究

申请人应根据产品设计特点提交有关性能研究材料，至少应提出关于YY 0271.1-2016《牙科学 水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》所规定的物理特性、化学特性的研究数据。另外，根据产品的使用用途和在临床上的特性要求,例如：对牙体组织粘接强度、对修复体的粘接强度，包括金属、陶瓷（仅适用粘固用水门汀）、耐磨耗性能（仅适用于咬合面修复用水门汀）、可溶出氟，还需提交其使用规格及试验方法等理论依据的研究数据。除此之外，如果申请者对其产品有声称的特征（例如：透光性、强度等），还需提交这方面的研究数据。

申请人应根据产品设计特点提交有关性能的研究资料，建议包括下列性能：

（1）产品外观及包装形式（如胶囊装），必要时可提供图示说明。

（2）净固化时间：申请人应根据产品应用进行分类。不同类型的产品对净固化时间的要求不同。净固化时间为记录自调和结束开始直到压头不能在水门汀表面形成完整的环形压痕时为止所需的时间。

（3）薄膜厚度（适用粘固类水门汀）：申请人应根据产品应用进行分类。应对粘固类产品的薄膜厚度做要求。

（4）抗压强度：申请人应根据产品应用进行分类。不同类别的产品对抗压强度的要求不同。

（5）酸蚀性能：玻璃离子水门汀应用于口腔环境，可能会与酸性物质接触，应对酸蚀性能进行研究。

（6）酸溶铅含量：玻璃离子水门汀应用于口腔，铅含量对人体健康影响较大，需对酸溶铅含量做要求。

（7）X射线阻射性：如果生产商声称其产品具有X射线阻射性的话，则该产品X射线阻射性应至少等同于等厚度铝质楔形梯级的X射线阻射性。如果厂家声称其产品具有较高X射线阻射性，则所测值应不低于其声称值。

（8）氟释放量：应对玻璃离子水门汀氟含量、氟动态释放量进行说明。

（9）光学性能（适用于修复用聚链烯酸盐水门汀）：申请人应根据产品用途进行分类。修复类玻璃离子水门汀应对其光学性能进行说明。修复类玻璃离子水门汀如宣称有透光性，需对产品的透光性做要求。

（10）与牙体组织的粘结剪切强度：建议根据具体应用情形，不同修复材料应分别考量与牙釉质、牙本质的剪切粘接强度。

（11）耐磨耗性：评价产品耐磨耗性的方法主要有临床观察评价和体外模拟实验，体外模拟实验较常采用的方法为二体或三体磨耗实验。建议参照YY/T 0113-2015《牙科学 复合树脂耐磨耗性能测试方法》，亦可采用《国际标准化组织/技术规范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性试验指南 第一部分：牙刷法磨耗》、《国际标准化组织/技术规范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨损试验指南 第二部分：二体/三体接触性磨损》方法进行。如采用其他方法，应提供方法科学性依据。

3.生物相容性评价

玻璃离子水门汀产品是置入人体牙齿窝沟及部分牙体缺损内，属于与牙本质（或口腔软组织）持久接触的产品，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》（注：本指导原则中标准适用版本，下同）和YY/T 0268-2008《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号），考虑（但不限于）包括以下方面：

（1）医疗器械生物学评价的策略和所含程序；

（2）医疗器械所用材料选择的描述；

（3）材料表征

－医疗器械材料的定性与定量的说明或分析；

－医疗器械材料与市售产品的等同性比较；

（4）选择或放弃生物学试验的理由和论证；

（5）已有数据和试验结果的汇总；

（6）完成生物学评价所需的其他数据。

具体生物学评价试验项目应基于产品预期用途，参照YY/T 0268-2008《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》确定，建议考虑：

（1）细胞毒性

（2）致敏性

（3）急性全身毒性

（4）刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激实验）

（5）遗传毒性

（6）亚慢性全身毒性

（7）牙髓及牙本质应用试验（如适用）

4.产品有效期和包装研究

产品有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下，保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程。玻璃离子水门汀产品有效期验证一般包括产品有效期验证和包装验证。

（1）有效期验证：提供产品有效期及有效期验证资料。

产品有效期验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的有效期验证报告。产品有效期验证可采用实时老化研究、加速老化研究。

在有效期研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。

若选择实时老化有效期验证试验，产品选择的老化环境条件应不低于产品说明书宣称的贮存、运输环境条件。

若选择加速老化有效期验证试验，应说明所用加速条件的合理性。例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的，即温度改变而Arrhenius曲线的斜率保持不变。在不能证实等效性时，即不同温度下可由不同机制引起产品失效，应提交额外的合理性说明。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的贮存、运输环境条件下产品老化的机制相匹配。

（2）包装验证：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。

产品包装验证可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，提交产品的包装验证报告。包装材料的选择建议考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。其包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。对于不适用的因素应阐述不适用的依据。

对于包装的有效期验证，建议申请者提交终成品初包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

5.其他证明产品安全性、有效性的研究资料。

（三）生产制造信息

1.应当解释产品生产加工工艺，关键工艺和特殊工艺，并说明其过程控制点。简述生产过程中各种加工助剂的使用情况及对质量的控制情况。

以粉液型玻璃离子水门汀为例：粉体硅铝酸盐玻璃粉以氧化铝、二氧化硅以及氟化盐为主要原料，一般包括原料混合、高温熔融、骤冷、研磨、配色、过筛而成。液剂聚链烯酸水溶液以丙烯酸、或衣康酸、或顺丁烯二酸等为主要原材料，通过水溶液聚合反应而成，一般需要通过浓缩过程，将聚链烯酸质量浓度提高至40-50%，再加入一定量的酒石酸而制成。

2.生产场地

若申报产品有多个研制、生产场地，应概述每个研制、生产场地的概况。

（四）临床评价资料

申请人应按《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2015年第14号）选择合理的临床评价方式，提交临床评价资料。

1.依据《新修订免于进行临床试验医疗器械目录》（国家药品监督管理局2018年第94号），对于符合YY 0271.1-2016《牙科水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》用于垫底、洞衬、粘固、乳牙和恒牙窝洞（III类洞、V类洞、楔状缺损）的修复充填的玻璃离子水门汀产品，免于进行临床试验。豁免情况不包括使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品。对于不在免临床目录的产品，注册申请人可通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，或者通过临床试验的方式进行评价。

2.临床试验基本要求

在中国境内开展临床试验的应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）及本指导原则的要求。应对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认。提交的临床评价资料应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告等。

根据玻璃离子水门汀的使用特点，产品的有效性需通过观察修复部位的状态进行验证。

临床试验时应注意如下几方面，供参考：

（1）受试对象

根据本产品目标适用人群，在临床研究方案中规定完善合理的受试者纳入标准及排除标准。

受试者口腔状况至少应描述：口腔卫生状况，牙齿清洁度及色泽，牙列状况（牙列缺损及缺失情况），咬合情况，牙龈及口腔黏膜情况，有无感染、出血及炎症等各种病理状况，组织缺损类型及程度，预修复的部位，修复体设计情况，使用辅助材料情况等。

（2）对照组选择及试验设计类型

玻璃离子水门汀的临床试验根据需要可设置已上市产品作为对照组，建议尽可能采用随机对照试验，并明确比较类型（优效检验、等效或非劣效检验等）。如属于非劣效性检验、等效性检验或优效性检验的比较类型，应事先规定具有临床意义的界值。如采用单组目标值法，应事先明确目标值及其确定依据。

（3）评价指标及评价标准

①评价指标

为评价被试产品的性能，应明确临床试验的主要疗效评价指标、次要疗效评价指标及安全性评价指标。

有效性评价指标设定举例：稳定性、边缘折裂、外形（磨耗、剥脱）、边缘的适应性、邻面接触、颜色匹配、表面粗糙度、表面着色、边缘变色、继发龋、牙髓状态等。根据玻璃离子水门汀产品特性，如果是评价粘固用的产品，则评价项目必须设定：稳定性、刺激痛（活髓牙）、边缘变色、继发龋状况及脱落等；如果是评价充填用的产品，则评价项目必须设定：刺激痛（活髓牙）、继发龋、脱落及颜色稳定性等的有无。如果是评价垫底洞衬类产品，则评价项目必须设定:继发龋、刺激痛等。对于新型玻璃离子水门汀，还应根据其宣称的适应症和性能特点等增加相应的评价项目。

安全性评价指标应包括：副反应、不良事件及并发症、牙科检查、生命体征等。

②评价标准

评价指标需采用国际公认的评价标准，如果无公认的标准，需采用临床常规疗效评价标准。

临床试验过程中，还应记录各组患者的就诊次数和操作时间，记录在临床研究期间任何可能影响试验结果的药物治疗及服用/使用剂量，如抗生素、镇痛剂、漱口水等的用药情况等。

（4）临床观察

①修复前评估

修复前评估应包含：受试者的全身状况，可能影响试验结果的任何疾病情况及受试者口腔状况，预修复的部位，病损类型及程度等。

②临床操作步骤

应详细记录临床的操作步骤。

③修复后评估

依据临床评价标准中有关的项目对修复体进行即刻评价，并记录评价的结果。

④临床观察时间

根据玻璃离子水门汀特点确定合适的临床观察及随访时间。建议临床试验观察时间点为充填或粘固修复体后6个月。属于下列情形的建议适当延长临床试验观察时间，如：①玻璃离子水门汀组成材料缺乏临床应用的安全数据。②缺乏申报产品临床观察期内（6个月）各性能趋于稳定的数据。③应用技术与已上市的玻璃离子水门汀产品不同。④其他认为需要延长临床试验观察时间的情形。

（5）样本量估计

可根据以下六方面确定样本量估计的参数，即

①拟采取的试验设计类型；

②拟采取的比较类型：优效检验、等效或非劣效检验；

③允许犯假阳性错误的概率（（通常不超过双侧0.05）和犯假阴性错误的概率（（通常不超过0.2）；

④主要评价指标的类型和有关的效应大小及其变异程度；

⑤如果是等效或非劣效检验，应提供有临床意义的界值；

⑥根据实际情况，确定可能的病例脱落率，以保证有足够的把握度检测组间差异；

（6）统计分析

应根据试验设计类型、比较类型、资料性质和统计分析目的，合理选择统计分析方法，明确交代统计分析数据集定义及统计分析软件。

统计分析内容应至少包括如下四部分：

①临床试验完成情况描述：包括临床试验概况（筛选人数、入组人数、完成人数、失访/退出/剔除人数等）；

②基线描述：应对所有入选受试者（ITT分析集）的基线人口统计学指标及其他相关病史指标等进行统计描述；

③疗效/效果评价：应对所有入选的受试者（ITT分析集）和终完成试验的受试者（PP分析集）分别进行统计分析，以评价结果的一致性。疗效分析时，除点估计外，还应给出点估计的95%的置信区间估计；

④安全性评价时，应对所有入选的受试者进行分析（SS分析集），不能遗漏所有发生的任何不良事件，对所有发生的不良事件应评价其是否与所研究产品有关。

（7）临床试验报告

临床试验报告应与临床试验方案保持一致，尤其注意明确以下内容：试验/对照产品的名称；规格型号；修复体类型；修复体应用部位；各个病种的病例数；各病例的随访时间；试验产品的临床适应症、禁忌症与注意事项。

临床试验报告中需明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。

临床试验报告中需提交参与疗效评价与安全性评价的统计过程中所涉及到的原始数据。

临床试验报告中需报告所有不良反应和不良事件发生的时间、发生的原因、结果及与试验用产品的关系。对于所采取的措施需予以明确。

临床试验报告应由研究单位根据统计分析报告，出具明确的临床试验结论。

（五）产品的风险分析资料

按照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。申请人在产品准备注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：产品的风险已被全面地分析；风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

申请人应参考YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请人应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。

申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物学和化学危害：

材料的化学结构及来源

材料的生物相容性

（2）生产加工过程可能产生的危害：

污染

添加剂（助剂）的残留

生产环境洁净度

（3）产品使用风险因素：

刺激性、致敏性、功能失效

（4）不正确使用产生的危害：

使用产品时未按照说明书中操作方法操作

忽视说明书中适用范围及禁忌症、警示信息内容

（5）产品包装可能产生的危害：

包装破损

标识不清

与贮存和运输过程不适宜

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》要求依次从设计、防护、说明书进行考虑。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、临床评价、正确的标签标识、生产和检验控制、产品说明书等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）产品技术要求

申请人应结合产品的技术特征和临床产品特点，参照现行有效的国家标准、行业标准或《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）来确定产品安全有效、质量可控的性能指标与检验方法。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品描述的一般信息（原材料、组成成分及百分含量、尺寸结构等）、产品性能指标及试验方法。对产品技术要求中所有的试验项目（理化性能）所采用的试验方法进行简要描述。若采用公认标准中的试验方法，可直接引用该方法，标明相应标准的编号、年号及《中国药典》的版本号。若对公认标准中的试验方法有所修改，还应说明修改的内容及原因。对每一个试验项目，可用诸如表格的形式清晰简洁地将试验结果进行表述，包括描述试验结果的接受标准。

制定玻璃离子水门汀技术要求的常用参考标准如下：

YY 0271.1-2016《牙科水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》

产品技术要求中的性能指标应不低于该标准中的相关要求，检验方法应采用行业标准中的方法，若采用其他方法则应选择经验证的方法并说明原因。

本指导原则给出了玻璃离子水门汀的性能指标要求，建议考虑但不限于以下内容：

材料的外现要求（液剂、粉剂、未固化水门汀）

净固化时间

薄膜厚度（适用于粘固水门汀）

抗压强度

酸蚀

光学性能（适用于修复用链烯酸盐水门汀）

酸溶铅含量

X射线阻射性（若声称）

与牙体组织的粘结强度（适用于粘固水门汀）

与修复体的粘结性能（适用于粘固水门汀）

如有不适用的项目，应予以说明。本章仅提供了常规产品的基本性能要求，给予参考。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品所具有其他性能及厂家声称的其他性能要求，应在技术要求中明确。

（七）产品检验报告

申请人可提供有资质的医疗器械检验机构出具的注册/委托检验报告和预评价意见。此外，还应提供检验样品规格型号的选择依据。所检验型号产品应当是能够代表本注册单元内申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

玻璃离子水门汀产品的典型性选择应考虑技术指标及性能不改变、使用方法复杂、风险的产品。通常需要综合考虑相关因素，既考虑产品生产加工工艺、技术性能要求、配合使用产品、色号等产品的固有特性，也要考虑产品的包装形式及检测的具体试验项目。若型号间的差异对产品性能和技术特征产生影响，应分别选取典型样品进行全性能检验；也可根据差异情形选择典型型号进行全性能检验，选择其他型号进行差异性检验，如：色号/颜色不同的玻璃离子水门汀产品，仅由着色剂成分不同所致，可考虑对不同色号/颜色产品的颜色进行检测。

（八）说明书和标签样稿

产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求。所提交的文本和标签样图应内容清晰、完整。说明书中所描述的适用范围、应用技术、禁忌症等应与产品的临床评价保持一致。产品的描述、结构组成、货架有效期等应与综述资料和研究资料中所描述及验证的内容一致。

说明书不应宣称没有依据和夸大了的产品性能指标，应实事求是地介绍产品的特点。凡宣称产品性能和特点的，应有产品技术要求或提交的注册技术资料依据。不使用“系列”、“等”、“无毒”、“对人体无害”等含混和性用词。

此外，建议考虑但不限于以下内容：

1.玻璃离子水门汀的成分及规格；

2.产品包装形式及色号信息；

3.使用过程中牙髓保护措施；

4.粉液调和比例；

5.调和时间、工作时间及净固化时间；

6.使用过程中的操作步骤和注意事项；

7.需配合使用的产品信息；

8.是否释放氟离子；

9.是否有X射线阻射性；

10.警示信息，列出使用注意事项和其他应该说明的问题，明确产品禁忌症、毒副作用和与其他物质的交互作用等；

11.若适用，可以开始抛光的短时间和推荐的抛光方法；

12.储藏、运输、包装。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）

4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

5.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

6.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）

7.《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）

8.《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局2015年第14号）

9.《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）

10.《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年43号）

11.《总局办公厅关于做好医疗器械检验有关工作的通知》（食药协管2017年187号）

12.《口腔材料学》（人民卫生出版社第5版；北京大学医学出版社第2版；人民军医出版社第3版）

13. YY 0271.1-2016《牙科学 水基水门汀 第1部分：粉/液酸碱水门汀》

14.YY/T 0113-2015《牙科学 复合树脂耐磨耗性能测试方法》

15.《国际标准化组织/技术规范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性试验指南 第一部分：牙刷法磨耗》

16.《国际标准化组织/技术规范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨损试验指南 第二部分：二体/三体接触性磨损》

17.YY 0268-2008《牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验》

18.GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

19.YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

五、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

 

02附件

 

●

柠檬酸消毒液注册技术审查指导原则

 

 

 

●

本指导原则旨在指导注册申请人对用于血液透析机内部管路加热消毒的柠檬酸消毒液（以下简称消毒液）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则系对消毒液的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则未涵盖的产品特殊性能要求，申请人应依据产品特性进行充分研究并提交相关注册申报资料。

本指导原则是供申请人和审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的消毒液，主要有效成分为柠檬酸，一般还可以包含乳酸和苹果酸，按照《血液净化标准操作规程》用于血液透析机内部管路的加热消毒。本指导原则不适用于以过氧乙酸、次氯酸钠、过氧化氢等为主要成分用于血液透析机内部管路消毒的消毒液。

消毒液按照说明书规定方法使用时，应保证消毒效果，其稀释比例、pH值、使用温度和作用时间等性能参数，应与适用的血液透析机兼容。属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号）中10输血、透析和体外循环器械04-03血液净化辅助器具项下。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述（CH2.2）

消毒液为Ⅲ类医疗器械，产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、相关命名术语集等文件的规定，解释申报产品名称的确定依据，描述产品适用范围。

2.产品描述（CH2.4）

说明消毒液工作原理、所有成分（包括主要有效成分和水）、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数、交付状态、有效期、以及区别于其他同类产品的特征等内容，必要时提供对比表格。

型号规格：对于各种型号规格的主要有效成分、含量、pH值、稀释比例、使用温度、作用时间等性能参数加以描述，且应当明确各型号规格的区别。

包装说明：有关消毒液的包装信息，应当说明与产品直接接触的初包装材料，简述其选择理由。

3.申报产品上市历史（CH2.4）

上市和销售情况、研发情况、不良事件情况（如适用）。

参考的同类产品或前代产品的情况（如有）。

申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况，描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目包括适用范围、工作原理、主要有效成分、含量、pH值、杀灭微生物效果、有效期等性能指标，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

4.适用范围（CH2.5）

（1）适用范围；

（2）预期使用环境；

（3）推荐使用条件；

（4）注意事项或警示信息。

5.原材料控制（CH2.7）

提交消毒液所有成分的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、所符合的标准等适用的基本信息。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》相关条款，消毒液生产用水要求为纯化水、主要有效成分原料符合《中华人民共和国药典》或国际通行标准（如美国药典、欧洲药典和日本药典等）项下检测项目的要求。

所有成分不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，不能使用GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》明确禁用物质。消毒液常规使用过程中不得对人体产生有害影响，原材料应具有稳定的供货渠道，提供其生产厂家的资质证明及外购协议，以及符合上述标准的检测报告，同时提供生产企业原材料验收标准和报告。

对于用于消毒液的新材料（指已上市同类医疗器械消毒液产品中未出现的材料），应提供该材料适合用于预期用途的相关研究资料。

（二）研究资料

应当从技术层面论述申报产品组成、主要有效成分及其含量、性能参数、毒理学研究、安全性研究、有效期和包装等。消毒液各成分及其组成比例不同时，建议分别开展实验室研究，提供相应文件资料。内容至少应包含但不限于以下方面：

1.产品性能研究（CH3.5）

（1）设计特征：申请人需列明消毒液各成分及其组成比例，详细描述主要有效成分及其含量、各成分的功能，提交配方确定依据的研究资料，明确不同型号临床使用的差异、推荐使用的透析设备类型等。如产品主要有效成分包含柠檬酸、乳酸和苹果酸以外的特殊物质，应提供相应物质结构、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容，证明其无危害。

建议列出产品所有成分（包括主要有效成分和水）信息，至少应包括：化学名称、商品名/材料代号、含量等。

（2）产品特性研究

包括外观、pH值、装量、产品主要有效成分（柠檬酸等含量）、有效期、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如产品主要有效成分包含特殊物质，或其他非同类已上市产品功能的，应规定相应物质成分、含量和使用性能。

消毒液接触的血液透析设备部件绝大多数为高分子材料，另有少量金属部件。金属耐腐蚀性研究符合《消毒技术规范》要求，可适当参考GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》全浸腐蚀性试验的规定。同时，结合目前常用血液透析机内部管路的材料，说明其耐腐蚀性研究结果的可接受性。建议选择主要有效成分使用浓度进行研究。

杀灭微生物效果的研究文件中，建议提交消毒液配方、各成分组成比例、推荐使用条件等确定依据和验证资料。根据说明书宣称的实验室杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢ATCC 9372悬液法或载体法杀灭对数值），提交符合《消毒技术规范》要求的消毒效果试验研究，以及模拟现场消毒试验的研究方案和报告。研究内容可适当参考GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》条款。应说明试验杀灭微生物的种类、试验方法、菌种选择、接种菌液的浓度、消毒结果等确定依据。杀灭微生物效果研究应选择主要有效成分使用浓度、使用温度、短作时间进行验证。

（3）毒理学研究

建议至少开展急性经口毒性试验和微核试验。按《消毒技术规范》（2002版的2.3.1和2.3.8.4条款）中方法，适当参考WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》、GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》内容进行时，急性经口毒性试验应无毒性。微核试验应不致突变。

2.对血液透析设备消毒效果及相容性的研究（CH3.5或CH3.8）提供主要有效成分浓度、短作用时间、作用温度等不利条件下，消毒血液透析设备程序的确认依据和消毒效果验证资料。至少包括模拟现场试验时，对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭对数值≥3.00。

提供临床使用条件下（作用时间、使用温度等），对血液透析设备使用性能影响的研究资料，包括：①消毒液与血液透析机上各部件及配件的相互影响（如温度或电导电极、流量监测装置等，是否会有影响）。②长期使用后对透析设备组件及管路的腐蚀性等。此外，对使用次数提供研究依据及合理解释。

3.安全性研究（CH3.8）

消毒液会包含柠檬酸、乳酸和苹果酸等酸性物质。为保证产品使用安全性，对适用血液透析机消毒、冲洗后管路内消毒剂残留应符合安全性要求。建议在主要有效成分浓度、单次长作用时间等临床严格使用条件下，采用经过方法学验证的方法，检测冲洗后即刻和再次使用前（观察是否存在消毒挂壁后脱离情况）的酸性物质溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

4.有效期和包装研究（CH3.7）

提供所有型号规格装量产品有效期验证报告。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》规定，包装完好的产品有效期应不低于12个月。验证研究应从产品定型后开始进行。具体验证要求根据《消毒技术规范》（2002版的2.2.3条款）进行。可适当参考GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》内容。研究资料中应列明保存条件和保存时间。检测项目应包括技术要求中相应条款，如各主要有效成分含量（存放后含量下降应≤10%，且存放后主要有效成分含量均不应低于产品技术要求规定含量的下限值）、杀灭微生物指标、外观（包括有无颜色变化、有无沉淀或悬浮物产生）、装量、pH值、耐腐蚀性等。

开封后保质时间的研究。为确认说明书和标签中各型号、规格产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的长存放时间，按照上述有效期验证检测项目（除外装量），提供研究报告。

此外，还建议检测包装的完整性。验证项目使用产品特性研究章节推荐的有效成分浓度进行。

提供包装材料生产企业资质、购销文件、包装材料标准和检测报告，列明包装材料的成分配方信息。包装验证报告项目包括：包装材料的物理、化学特性；包装材料与产品的适应性和密封性；包装材料所能提供的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

（三）生产制造信息（CH6）

应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述消毒液性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的添加剂等具有潜在毒性或限量使用的物质，应提供使用量的控制措施和接受标准。有多个研制、生产场地的，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价文件（CH4）

消毒液已经列入《免于进行临床试验医疗器械目录》（2018年第94号）。建议按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2015年第14号）规定格式和内容，提供相应临床评价文件。

（五）产品风险分析资料（CH3.2）

应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评定文件。

可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》制订文件。生产企业要成立风险管理小组，风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。要体现生产企业风险管理活动计划的完整性，尤其上市管理的风险分析与评价过程。对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。

剩余风险分析时，要注意风险控制措施新引入的风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。提供消毒液上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：

－风险管理计划已被正确地实施；

－综合剩余风险可接受；

－已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。

（六）产品技术要求（CH3.4.1）

申请人应根据产品特点制定产品技术要求，技术指标应当不低于相关国家标准、行业标准，引用标准应当为现行有效版本。申请人对宣称的所有技术参数和功能，应在技术要求中予以规定。

消毒液产品的技术要求建议参照相关标准，以及产品设计验证结果、临床应用相关报告与文献来制定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

1.产品型号/规格及其划分说明

列明所有型号、规格的成分及含量、装量、包装材料等，要求明确各规格型号的区别。

2.性能指标

包括外观、pH值、装量、产品有效成分（柠檬酸等含量）、有效期（如存放后主要有效成分含量下降应≤10%，且存放后含量均不低于规定含量的下限值以及外观、pH值）、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如使用特殊原材料，可以补充该原材料成分、含量、使用性能、残留物等规定。

3.检验方法

有关《消毒技术规范》和适宜的行业标准、国家标准规定方法，建议作为各性能指标条款对应的检测方法。

4.术语（如适用）

三、注册单元划分原则和注册检测要求（CH3.4.2）

产品主要有效成分（如是否包含柠檬酸）、使用性能和预期用途等方面有显著差异的，建议分为不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

产品主要有效成分及其组成比例、性能参数（包括稀释比例、作用温度、作用时间等）、杀灭微生物指标，上述项目只要存在一种情况不同时，建议分别开展全部项目的检测。典型性产品选择包含全部原材料、组方复杂、风险、使用性能能够覆盖其他型号的产品，进行全项目检测。完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

四、产品说明书和小销售单元的标签样稿（CH5）

消毒液产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）等适用文件的要求。说明书中信息应包含适用范围、有效成分及其含量、推荐适用机型消毒参数、杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢悬液法或载体法杀灭对数值）、装量、推荐使用条件和方法（使用浓度、稀释比例、作用温度、作用时间）、pH值、腐蚀性、注意事项（包括使用场所注意个人安全防护等）、有效期、拮抗物质（如适用）等。适用范围应与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。注明各型号、规格产品开封后长存放时间。

五、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

5.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2014年第9号）

6.《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号）

7.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

8.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）

9.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

10.《总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）

11.《卫生部关于印发<消毒技术规范（2002版）>的通知》（卫法监发〔2002〕282号）

12.《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）

13.《血液净化标准操作规程》.陈香美.人民军医出版社.2010

14.GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》

15.GB 27949－2020《医疗器械消毒剂通用要求》

16.GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》

17.GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》18.GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》

19.GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》

20.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

21.WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》

22. FDA. Regulatory Status of Disinfectants Used to Process Dialysate Delivery Systems and Water Purification Systems for Hemodialysis.

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/regulatory-status-disinfectants-used-process-dialysate-delivery-systems-and-water-purification#3.1

六、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

 

03附件

 

●

一次性使用注射笔配套用针

注册技术审查指导原则

 

 

 

 

● 

本指导原则旨在帮助和指导申请人对一次性使用注射笔配套用针（以下简称注射笔配套用针）产品的注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对注射笔配套用针产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于作为医疗器械管理的注射笔配套用针产品注册申报资料的准备及产品技术审评的参考。

注射笔配套用针是指与注射笔配套使用的注射针产品，无菌提供，一次性使用，通常由外护套、内护套、针管、针座、密封透析纸（密封贴膜）组成，其中外护套与密封透析纸（密封贴膜）共同组成产品的初包装。针管一般为双头针头，常用于药物皮下注射。管理类别为第三类。

本指导原则不适用于牙科注射针、由制造商预先组装的注射针、无需组装的针头。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。该产品按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》（总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号）中14注输、护理和防护器械目录下01注射、穿刺器械项下06注射针。产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）及有关规定。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、工作原理、结构组成及相应图示、尺寸、原材料（国际通用规范化学名称，不锈钢牌号）、技术性能指标、预期用途、配合使用的产品品牌及型号、区别于其他同类产品的特征、规格型号的划分及依据、是否符合相关标准等。

3.型号规格

对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别，说明型号规格表述方式中每一字母、数字或符号的代表含义。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表对各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等加以描述。

4.包装说明

说明产品的包装层次，写明产品各层次包装（初包装、中包装、大包装）的信息，以及与该产品一起销售的配件包装情况，包括包装所用材料及包装所载明的信息及样图；应当说明与灭菌方法相适应的产品初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症

应当明确产品所提供的符合《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）第七十六条定义的目的，并说明预期与其配合使用的产品。

6.与同类产品或前代产品的比较信息

申请人应综述同类/类似产品国内外研究及临床使用现状和发展趋势。描述本次申报产品与已上市同类/类似产品的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、性能指标、预期用途、工作原理、使用方法、产品设计、原材料选择、生产工艺、包装、灭菌方式、有效期、已上市国家等。已上市产品应符合本指导原则的定义范畴，可包括本企业已上市同类/类似产品或其他企业已上市同类产品。

（二）研究资料

产品的研究资料应当从技术层面论述所申报产品的设计、技术特征、原材料控制、生产工艺控制及验证、产品性能指标及制定依据、产品灭菌验证、产品有效期和包装研究等。至少应包含如下内容但不局限于此：

1.原材料控制

原材料特性是产品终质量控制的重要因素。申请人应列明产品的所有结构部件，必要时需用图示表示。申请人应逐一列明各部件所用全部材料（包括主材和添加剂、润滑剂、粘接剂等所有辅材、包装）的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量及分子量分布、使用量/组成比例、纯度、供应商名称、符合的标准以及是否适用于预期医疗用途等基本信息，建议以列表的形式提供。

申请人应说明原材料的选择依据，建议尽量选用已有相关人类临床应用史且与人体的接触途径与申报产品相同的原材料。对于用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于产品预期临床用途的相关研究资料。申请人需提供原材料生产厂家的资质证明、外购协议，以证明原材料具有稳定的供货渠道以保证产品质量。应明确所用原材料的质控标准及检测方法，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。

申请人应提交原材料的物理特性、化学特性、生物学评价等研究资料及材料在生产加工过程中可能产生或残留引起机体反应的有毒物质的相关研究报告。

2.产品性能研究

申请人应当提供产品性能研究资料。性能研究资料应说明产品性能指标及试验方法制订的依据，主要包括产品设计、物理性能、化学性能、使用性能、生物学性能等。

产品的性能指标包括但不限于以下几点：外观，色标，注射针的尺寸（公称外径、内径、管壁类型、注射笔端有效长度、患者端有效长度、针尖几何图形等），针尖，针管刚性、韧性、耐腐蚀性，患者端刺穿力，针座与针管连接牢固度，正直，润滑，针孔畅通（流量），针座与护套配合，易于连接与拆卸，患者端测量点位移，酸碱度，环氧乙烷残留量，重金属，无菌，热原，细菌内毒素等。

申请人应提交笔芯端处的针尖可减小穿过笔芯膈膜时的损伤和落屑的性能研究资料。

申请人还应提供申报产品与注射笔功能适配性的相关验证资料，性能指标一般包括针座装配、剂量精度、针座拆卸扭矩等。

与注射系统相关的性能验证可参考ISO 11608系列标准。如与注射笔的功能适配性验证可参照ISO 11608-2:2012 Needle-based injection systems for medical use-Requirements and test methods-Part 2: Needles（医用针式注射系统-要求和试验方法-第2部分：针头）。

3.3.生物相容性评价研究

生物相容性评价资料应当包括：生物相容性评价的依据、项目和方法；产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证；对于现有数据或试验结果的评价。应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准进行生物学评价或试验。

4.灭菌工艺研究

参考GB 18280《医疗保健产品灭菌 辐射》系列标准、GB 18279《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷》系列标准和GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》等相应标准规定，提交产品包装及灭菌方法选择的依据，经过确认并进行常规控制，并应开展以下方面的确认：

（1）产品与灭菌过程的适应性：应考察灭菌工艺过程对于产品的影响。

（2）包装与灭菌过程的适应性。

（3）应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。无菌保证水平（SAL）应达到1×10^-6。

（4）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品包装

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D4169等），提交产品的包装验证报告。包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性，例如产品包装在恶劣的温度、湿度条件下运输过程的测试。

每个针头应密封在其初包装内。用户包装中应包含一个或多个单元包装。初包装应确保：在正常操作与储存条件下保持注射针的无菌性；在从包装中取出的过程中，减少污染风险；移除密封后，不会干扰针头和注射笔的后续装配；在正常操作、运输和储存中，为注射针提供适当保护；一旦包装被打开，则不能再密封，并且显示包装已被打开。

6.产品货架有效期

产品货架有效期是指产品在一定的温度、湿度、光线等条件的影响下保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的期限。有效期的研究应贯穿于产品研究与开发的全过程，在产品上市后还应继续进行有效期的研究。

在稳定性研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。考虑加速/实时老化对于终产品的影响，以及产品的稳定性和批间可重复性。

（三）生产制造信息

1.生产工艺及控制

申请人应提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。提交产品生产工艺确定的依据、生产工艺过程中需要进行控制和测试的环节及相关证明性资料。确认关键工艺点及控制指标，并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能和使用性能的影响。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。

申请人应对生产加工过程中使用的所有助剂，如润滑剂、粘接剂等，说明残留量的控制标准、毒性信息等，并提交安全性分析验证报告。建议申请人提供能够证明助剂使用量安全性的支持证据，或国内外文献资料，或验证性资料。

2.生产场地

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品风险分析资料

按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。企业在产品准备注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

建议申请人参考YY/T 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请人应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。

申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物学和理化危害：

材料或材料来源变化；

材料配方；

材料的生物相容性。

（2）生产加工过程可能产生的危害：

污染；

添加剂、粘接剂、助剂、辅剂的残留；

工艺用水；

生产环境洁净度；

细菌内毒素。

（3）灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底、环氧乙烷残留量不合格等。

（4）不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，使用过期产品等；

与注射笔装配方式不正确造成无法注射等；

重复使用。

（5）产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等。

申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求依次从设计、保护、说明书等方面进行考虑。

申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。申请人可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施来降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。

（五）产品技术要求

申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）中的规定，根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的性能指标与试验方法。产品技术要求中的性能指标应不低于相关的国家标准或行业标准，产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。建议申请人根据所申报产品特点制定产品技术要求，对企业宣称的所有技术参数和功能，若适宜，均应在产品技术要求中予以规定。对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，应说明不适用的原因。

产品技术要求中应列明规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据，列明产品结构及其示意图，产品各组件的原材料、原材料所符合的标准或牌号，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装等。应规定原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的或未经毒理学评估的物质。引用标准应当为现行有效版本。

产品技术要求中应制定产品性能指标及试验方法，常见性能指标包括以下几点（不限于此）：

清洁；

尺寸；

色标；

刚性、韧性、耐腐蚀性；

畅通性或流量；

针尖，如外观、患者端刺穿力等；

正直；

润滑；

针座与针管连接牢固度；

易于装配和拆卸；

患者端测量点位移；

针座与护套配合；

与注射笔的功能适配性（针座装配、剂量精度、针座拆卸扭矩）；

酸碱度、重金属、环氧乙烷残留量；

无菌、热原、细菌内毒素等。

申请人应考虑在产品技术要求中对生产过程中添加剂的残留等进行控制。应注意对热原与细菌内毒素的要求不应混淆。

（六）产品的注册检测

注册检测资料应包括注册检测报告及相关的说明文件。注册检测报告应由具有医疗器械检验资质的检验机构出具，产品在检验机构承检范围内，检验机构出具产品技术要求预评价意见表。若申报的产品包括多个型号，选取检验的典型性型号应当能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。如被检型号产品无法覆盖其他型号产品全部性能指标，应进行差异性检验。

（七）产品临床评价

对于符合豁免条件的注射笔配套用针，注册申请人提交申报产品相关信息与《免于进行临床试验的医疗器械目录》所述内容的对比资料，以及申报产品与《免于进行临床试验的医疗器械目录》中已获准境内上市医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

对于不符合豁免条件的注射笔配套用针，应在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照该指导原则要求的项目和格式出具评价报告，或通过临床试验来论证产品临床应用的安全有效性。

（八）产品说明书、标签

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求，同时，还应满足以下要求：

1.应清晰注明一次性使用，不可重复使用。

2.语言应清晰、准确，应提供关于使用步骤、使用环境、使用限制、禁忌症、注意事项的完整信息。

3.应详细说明所申报产品的技术特征及产品实际应用时具体的操作步骤。

4.警示信息应写明所有导致产品功能不良或对使用者或患者造成危害的已知情形或事件。

5.明确与针头进行过功能适配性验证的注射笔的基本信息，针头的使用应符合注射笔的相关要求。

6.其他应载明的内容。

三、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号）

5.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（第9号）

6.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

7.ISO 11608-2:2012Needle-based injection systems for medical use-Requirements and test methods-Part 2: Needles

8. GB 15811《一次性使用无菌注射针》

9. GB/T 18457《制造医疗器械用不锈钢针管》

10.ISO 9626:2016 Stainless steel needle tubing for the manufacture of medical devices-Requirements and test methods

四、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。

 

04附件

 

●

一次性使用无菌闭合夹

注册技术审查指导原则

 

 

 

 

●  

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用无菌闭合夹注册申报资料进行准备，以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评，提高审评工作的质量和效率。

本指导原则是对一次性使用无菌闭合夹注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则所适用的产品一次性使用无菌闭合夹（以下简称闭合夹）主要用于外科手术中夹闭血管或闭合管状组织，包括中小动静脉、胆管等，不适用于大动脉和大静脉。闭合夹应用于人体后不被降解吸收，为植入器械。本指导原则不适用于可吸收性闭合夹和术中临时夹闭组织或血管、术后取出的闭合夹和止血夹，不适用于带有施夹、除夹等功能的产品，但可参考其适用部分内容。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

（1）依据医疗器械分类目录，闭合夹管理类别为三类医疗器械，分类编码02-06-01。

（2）产品名称：通常由1个核心词和不超过3个特征词确定产品通用名称，建议使用“闭合夹”、“止血夹”作为核心词，以“一次性使用无菌”或“内窥镜”或“腹腔、血管”等（专用使用部位）作为特征词命名。产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》及《无源手术器械通用名称命名指导原则》等医疗器械命名有关指南的规定。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、结构组成及图示、型号规格及划分依据、工作原理、灭菌方法、预期用途、适用部位、技术性能指标及其制定依据，以及区别于其他同类产品的特征等内容。

其中，产品结构组成除闭合夹外，还应包括固定座、顶盖、固定座底部固定结构及各组件的原材料，闭合夹的三维结构图和内外表面放大结构图，并在图中标注各维度主要尺寸和角度参数（若开口角度不便测量，可用大开口距或其他可靠参数代替）。

3.型号规格

说明产品的型号规格及划分依据，明确各型号规格的区别，不同型号规格结扎的组织厚度/管径范围。可列表对不同型号规格的结构组成、规格、尺寸、性能指标等加以描述，也可采用示意图进行表述。不同型号规格间的所有区别，如表面结构、尺寸、适用的组织厚度等均应在对比表中列出。

4.包装说明

标明无菌初包装的信息，包括初包装原材料、包装形式、包装原材料供应商信息等。

5.适用范围和禁忌症

（1）适用范围：明确预期使用的部位和组织类型（如血管、胆管）。

（2）禁忌症：明确说明该器械不适用的人群或情形，如某些疾病、部位等。

6.参考的同类产品或前代产品

提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，说明选择其作为研发参考的原因。

注册申请人需综述该类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类或前代产品（如有）的相同点和不同点，比较的项目包括产品名称、原材料、结构特点、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家，以及与市场上同类产品在技术、设计和应用方面的比较资料等。

7.原材料控制

说明原材料的选择依据及来源，建议尽量选用已有相关人类临床应用史的原材料，说明原材料与已上市同类产品原材料的异同及性能对比情况。

列明产品所用全部材料的化学名称、商品名/牌号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量/分子量范围及分布、特性粘度、纯度、型号、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料的质控标准，提交原材料符合相应标准的全性能验证报告。

非吸收性闭合夹目前常用材料是聚甲醛和钛。聚甲醛材料需明确为均聚甲醛还是共聚甲醛，聚甲醛树脂的生产厂家、牌号、树脂的所有组成成分及比例，重点关注聚甲醛树脂中残留的甲醛单体、催化剂、成核剂、抗氧剂等各种添加剂和改性加工助剂。企业应制定符合体内植入要求的原材料质量标准。钛夹需明确钛的牌号、化学成分及比例、符合的标准、钛丝的表面处理工艺等，钛丝一般应符合GB/T 13810《外科植入物用钛及钛合金加工材》、ISO 5832《外科植入物 金属材料 第1部分：锻制不锈钢》或ASTM标准等外科植入物用钛的标准。

对于应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位的相关研究资料。

采用的产品初包装材料应能保证产品在灭菌、贮存和运输过程中对产品性能和安全性不产生不利影响。应提供初包装材料的来源、质量控制标准及验证数据的资料。

8.闭合夹的设计验证

结合临床使用中对闭合夹的强度、韧性和夹持稳定性的要求，详述产品闭合夹的结构设计，包括上下臂的内表面结构、各尺寸参数、连接处结构、锁扣等。请说明结构确定依据及与已上市同类产品的对比情况。提交闭合夹的设计验证资料。

（二）研究资料

至少应包含如下内容：

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础等。

（1）物理性能研究至少包括：

Ÿ外观：各组件外观、闭合夹表面结构；

Ÿ规格尺寸及允差：闭合夹应明确三维尺寸；

Ÿ表面粗糙度、硬度、韧性：金属夹适用；

Ÿ反复开合无断裂：高分子闭合夹适用；

Ÿ夹闭性能，包括：

a.与施夹钳的配合性能（易用性）：能顺利钳取结扎夹，晃动施夹钳，结扎夹无移动脱落现象，用施夹钳夹闭闭合夹适用管径/厚度的动物组织或模拟组织（如硅胶管）应顺畅；

b.夹持稳定性：闭合夹夹闭组织或模拟组织后应稳定牢固，不会轻易滑脱；

c.夹持持久性：夹闭后的一段时间内（如72小时），结扎夹未松开或断裂；

d.耐压性：在一定水压下，夹闭后的模拟组织（如硅胶管）无泄漏，经持久性实验后再测耐压性。

Ÿ磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）兼容性研究：金属夹应开展MRI兼容性研究；

Ÿ闭合夹与除夹钳的配合性能：夹闭不当时需用其适用的除夹钳移除闭合夹；

Ÿ性能研究中应验证各型号规格闭合夹适用的管径范围/组织厚度。

（2）化学性能研究

高分子材料闭合夹应研究的化学性能包括但不限于：材料的鉴别（如红外、核磁）、平均分子量、分子量分布（如适用）、还原物质、可萃取金属含量、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）；单体（如甲醛等）、催化剂、结晶成核剂、抗氧剂等有机、无机添加剂及改性助剂的残留量，以及终产品中其他有害小分子物质的残留量等。

金属闭合夹化学性能包括化学成分及含量、表面处理和改性情况、耐腐蚀性、环氧乙烷残留量（如适用）。若有涂层，需制定涂层有关性能。

（3）无菌

（4）细菌内毒素

2.生物相容性评价研究

根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准的规定要求进行评价。本产品与人体接触部位为体内组织，接触时间为大于30天的持久接触。生物学评价参考GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的生物学评价基本原则开展。

按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准应评价的项目包括：细胞毒性、致敏反应、皮内反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、植入反应、遗传毒性和热原。若闭合夹可能含有致癌性物质，宜在评价中考虑致癌性终点；若可能含有生殖毒性物质，或应用了新材料、具有已知生殖或发育毒性材料、用于特定人群的器械（如妊娠妇女）、有在生殖器官中存留的可能，宜进行生殖和发育毒性评价。

若经过充分评价认为某些项目不需要开展生物学试验，应提交评价过程和所有可证明产品在某些生物学项目安全性的支持资料。

3.灭菌工艺研究

（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。产品的无菌保证水平（SAL）应达到1×10^－6。

（2）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

4.产品货架有效期和包装研究

（1）货架有效期

货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准或ASTM F1980《医疗器械无菌屏障系统加速老化的标准指南》。

（2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。企业应提交产品有效期内的包装验证和运输验证资料。

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633《终灭菌医疗器械的包装》系列标准、ISO 11607《终灭菌医疗器械的包装》系列标准、ASTM D4169《包装检测》等），提交产品的包装验证报告。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的运输储存条件下真实发生的产品老化的机制相匹配一致。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。

5.可沥滤物研究

高分子材料的闭合夹可能含有对人体有潜在毒性的可溶出物，如单体（甲醛）、催化剂、结晶成核剂、抗氧剂、溶剂、着色剂等，金属材料的闭合夹可沥滤物的研究关注加工过程中引入的加工助剂、金属本身的释放、灭菌残留物等。企业可参考可沥滤物有关指导原则开展研究并进行相应的安全性评价。

6.动物实验研究

闭合夹为植入人体的三类医疗器械。闭合夹夹闭组织时需提供合适的闭合力，闭合力太小易裂开、滑脱移位导致出血、漏液，结构设计不当、韧性不足、夹持力过大易导致闭合处组织断端的缺血坏死，上述情况均不利于伤口愈合。台架试验一般选用乳胶、硅胶管或离体组织/血管代替人体血管，其不能充分模拟术中及术后愈合阶段血管的状态，如管壁结构、术后存在的炎症、水肿、纤维化等病理生理状态，因而不能充分评价产品的有效性和安全性，需要开展动物实验研究。

（1）动物种类及模型：

应选择合适种类的动物模型开展闭合夹动物实验研究。申请人需对动物实验中所采用动物的合理性进行分析，提供动物种类选择及模型建立的依据，如参考文献或前期探索性动物实验资料等。明确所需动物模型的数量，并提供所用数量的科学依据，建议每组选择至少6只动物开展实验。

建立动物模型时应说明实验动物拟植入部位及组织类型及确定依据、产品植入数量、典型性型号规格选择依据、配合使用器械等。

动物实验过程应尽可能模拟真实临床环境。明确该器械使用所需要的所有步骤，并制定每个步骤的检验标准，并为每个步骤制定客观评分量表。考虑到闭合夹需要与辅助设备（施夹钳、除夹钳）一起使用，验收标准还应包括闭合夹与辅助设备的适配性。评分标准应覆盖产品使用的全部过程，闭合夹从固定座中取出、植入，还包括撤回或重新植入等步骤。

（2）对照品的选择

建议在动物研究中设置对照组，宜选择材质、结构设计方面相同或相似，临床认可度高的已上市同类产品作为动物实验的对照器械。当供试品与对照品不完全一致时，应通过照片、图示、文字等方式说明两者在材质、结构、工作原理等方面的异同。建议通过设盲（若可行）、随机化、使用对照等方法减小实验中的偏倚。

（3）评价指标的选择

①有效性评价指标

以术中结扎成功率为有效性指标评价闭合夹的闭合性能。结扎成功率的判定标准为闭合处无出血、渗漏，闭合后闭合夹无断裂、滑脱或锁扣开裂。

应记录术中闭合的组织/血管种类、尺寸（外径，厚度）、闭合夹尺寸、闭合夹使用数量、结扎处与组织末端距离，是否一次成功，有无断裂/重新施夹的情形等。

②安全性评价指标

术后观察动物进食、体重、行为学等一般情况，同时开展必要的血液学、生化及病理学研究。建议根据产品特性选择合适的评估时间点和评估项目开展研究。常规评估时间点包括术前、术后24小时、72小时、1周、2周和5周。评估项目包括血液学、临床生化指标以及实验室参考值范围，影像学报告，以及专业评价（如行为学）的病例报告表等。临床观察终止时（术后5周）处死动物，开展病理学研究，包括大体病理学和组织病理学。大体病理学应记录观察到的任何组织反应的性质和程度，如血肿、水肿、纤维包裹等。记录植入物是否在原位存在及形态并拍照。组织病理学对植入部位及周边组织进行组织切片病理分析与评价。

当观察到动物疾病或死亡现象时，应进行全面分析，明确是否与器械有关并详细论述依据。如果动物疾病或死亡与器械存在关系，应当开展相关病因学研究。

（三）生产制造信息

应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中加工助剂、粘合剂等添加物质的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况，若对外购原材料进行改性，应提供工艺的详细过程和参数，以及相应的研究依据。

（四）产品的风险分析资料

按照YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

企业应参考YY/T 0316-2016附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。申请者应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

注册申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。

注册申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物学和化学危害：

材料或材料来源变化

原材料纯度和可沥滤物

材料的生物相容性

b.生产：

加工过程可能产生的危害

污染

添加剂、助剂、辅剂的残留

工艺用水

生产环境洁净度

热原

内毒素

c.产品使用风险因素：

规格选择不当

术中并发症

夹闭失败

闭合后断裂或弹开

出血

渗漏

d.灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全等

e.不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，使用过程中损伤导管等

f.产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等

注册申请人应对所识别的风险提出具体的降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316-2016要求从设计方法、防护措施、安全性信息等进行考虑。注册申请人应在产品全生命周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。

（五）产品技术要求

注册申请人应结合产品的技术特征和临床使用情况来编制技术要求。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法等，建议提供产品示意图。产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典的，应保证其适用性，并注明相应标准的编号、年号及《中国药典》的版本号，其中强制性标准需全面执行。随着标准的起草修订工作，适用的标准应随之更新。

对宣称的所有其他技术参数和功能，适用条款应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求应包括但不局限于以下内容：

1.产品型号规格划分说明及产品规格型号。

2.产品基本信息，包括：

（1）产品各组件及对应原材料的列表；闭合夹还需明确原材料型号/牌号、平均分子量及分子量分布（若适用）。

（2）产品结构示意图及闭合夹内表面结构局部放大图。

（3）产品灭菌方式、有效期、无菌初包装材料信息。

3.性能要求及试验方法

（1）物理性能

物理性能至少包括：外观、规格尺寸及允差、硬度（金属夹适用）、表面粗糙度（金属夹适用）、闭合夹韧性（金属夹适用）、反复开合无断裂（高分子闭合夹适用）、与施夹钳的配合性能、夹持稳定性、夹持持久性、夹闭组织后的耐压性能（经持久性实验后再测耐压性）、闭合夹在底座中的装配牢固性（防脱落）。

（2）化学性能

高分子闭合夹化学性能包括：还原物质、可萃取金属含量、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）、单体残留（如甲醛等）、催化剂残留、溶剂残留等终产品中有害小分子物质的残留。

金属闭合夹化学性能包括化学成分及含量、耐腐蚀性、环氧乙烷残留量（如适用）。若有涂层，需制定涂层有关性能。

（3）无菌

（4）热原

上述性能要求应有明确对应的试验方法。试验方法可采用适用的国内外标准中给出的方法，也可采用注册申请人自行制定的方法。若采用后者，应在研究资料中补充方法学验证报告。

（六）产品检测报告

注册申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检测报告，并应附该机构出具的预评价意见。

注册申请人应提供典型性检验样品的选择说明，所检验型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格进行全性能检验外，还应选择其他型号规格进行差异性检验。如不同规格闭合夹的物理性能中参数不同的指标，应进行差异性检验。

（七）临床评价资料

非吸收性闭合夹已列入《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号，以下简称《目录》）中的免于进行临床试验医疗器械目录。对于符合《目录》中分类编码为02-06-01的一次性使用闭合夹，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料和申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。

对于不符合豁免条件，如新材料、新型结构设计、新型作用机理、药械组合产品等，申请人应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的其他途径论证产品临床应用的安全有效性。如开展临床试验，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）要求；如提交同品种产品的临床数据，应按照该指导原则要求的项目和格式出具评价报告；如提交境外临床试验数据，应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）相关要求。

（八）产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求，同时，还应满足以下要求：

1.适应症（适用范围）

包括适用的血管和组织类型、管状组织。

2.说明书中应包含以下内容：

产品描述；

不同型号规格推荐夹闭的组织类型、软组织厚度或管状组织的管径；

产品图示；

推荐的配合使用的施夹钳/除夹钳的信息，如生产厂家、型号规格；

临床使用方法和步骤。

3.禁忌症

应列出禁忌症。禁忌症中应包含不适用于申报产品的手术、使用部位、组织类型等。

4.警示信息

应列出适用于闭合夹的警告。警告中包括器械相关的严重不良事件或潜在的安全危害，并且还应包含可能的后果。

5.注意事项

应列出适用于闭合夹的注意事项。如临床医生应判定选择合适的规格夹闭目标组织等。与警告事项相同，注意事项中也应说明可能的后果情况。

6.已知不良事件

应列出使用闭合夹的已知的不良事件或潜在并发症。

7.灭菌方式

应标明产品的灭菌方式，其中射线灭菌应标明射线种类。

8.可追溯性标签

闭合夹为无源植入器械，应通过适当方法提供产品可追溯性信息。

三、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

5.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）

6.《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号）

7.《食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告》（2018年第13号）

8.《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）

9.《国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告》（2020年第79号）

10.GB/T 13810 《外科植入物用钛及钛合金加工材》

11.ISO 5832 《外科植入物 金属材料 第1部分：锻制不锈钢》

12.YY/T 0079《医用金属夹》

13.GB/T 16886《医疗器械生物学评价》

14.YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》

15.ASTM F1980《医疗器械无菌屏障系统加速老化的标准指南》

16.GB/T 《终灭菌医疗器械的包装》系列标准

17.ISO《终灭菌医疗器械的包装》系列标准

18.ASTM D4169《包装检测》

19.YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

四、起草单位

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心

 

 

来源：NMPA